【透析週報259期】高血糖，會影響第二型糖尿病患器官及組織產生病變嗎?

高血糖，會影響第二型糖尿病患器官及組織產生病變嗎?

Ø  王先生，今年35歲是一位第二型糖尿病患者，長期在門診追蹤。目前固定服用降血糖藥物。他的飲食控制，時好時壞，糖化血色素也一直高高低低。所以他是可以執行良好的飲食控制，卻無法長期執行。今天回診時，他問我: ｢空腹血糖可不可以控制在140 mg/dl就好? 我並沒有感覺哪裡不舒服｣。我說: ｢正常人的空腹血糖值介於70-99mg/dl，表示我們全身上下的器官及組織，都喜歡這樣的環境。一旦血糖值升高，全身上下的器官及組織就會慢慢地產生病變｣。這樣的說明，是真的嗎? 高血糖，會影響第二型糖尿病患器官及組織產生病變嗎?

Ø  第二型糖尿病患器官及組織產生病變，以微小血管( microvascular disease) 疾病為例，高血糖確實是第二型糖尿病患發生微小血管疾病的一個重要危險因子。而且，改善高血糖，也可以改善微小血管疾病。微小血管疾病包含視網膜病變，腎病變及神經病變。在一個包含28,000名參加者的研究，接受嚴格血糖控制的病患，出現微白蛋白尿( 腎病變的最初臨床表現)的機率，較一般控制組降低10%。至於嚴格控制血糖是，是否可以降低嚴重腎臟病的發生率呢? 一般第二型糖尿病患，從血糖開始異常，到進入末期腎臟病階段，大約為10-20年。知名的英國糖尿病前瞻性研究[UKPDS] (United Kingdom Prospective Diabetes Study)，針對新診斷的4000名第二型糖尿病參加者，隨機分為嚴格控制組跟一般控制組。先說結論，此研究追蹤病患長達22年 (包含研究計畫執行期及研究計畫結束後的追蹤期)，結論為: 嚴格控制血糖，確實可以降低病患發生嚴重腎臟病的機會。在UKPDS為期10年的研究中，嚴格控制組跟一般控制組的糖化血色素成果如何呢? 分別是7.0 % (嚴格控制組) 以及7.9 %(一般控制組)。是的，差距不大，但是卻降低病患產生微小血管病變25%。

Ø  UKPD的研究中止於1997年，但是執行研究的醫療團隊，繼續追蹤參加者，此為研究計畫結束後的追蹤期。之後的治療目標仍為降低血糖值及血壓的控制。在研究結束後一年，兩組的參加者的糖化血色素已無差異，平均值為7.8%。其他項目，包含血壓，血脂肪，體重也無差異。然而，在追蹤長達22年後 (平均追蹤時間為17年)，研究者發現，原先屬於嚴格控制組的參加者，發生微小血管病變的機會仍然低於原先屬於一般控制組參加者。也就是說，嚴格控制組參加者的生存優勢仍然存在。

Ø  在過去的時代，醫界及病患，為了想知道嚴格控制血糖是否可以減少微小血管病變發生，所以執行了UKPDS研究。而UKPDS研究也回答了這位門診病患的問題，嚴格控制血糖 (糖化血色素7%)，可以減少糖尿病的微小血管病變。

   

    

參考資料: 10-Year Follow-up of Intensive Glucose Control in Type 2 Diabetes N Engl J Med 2008; 359:1577-1589

    

     資料來源：新竹安慎診所腎臟科  李佩賢醫師 提供

                

【透析週報258期】慢性腎臟病骨病變

    慢性腎臟病骨病變

Ø  腎友跌倒造成骨折是很嚴重的問題，如果因此臥床更是一連串的不幸，除了呼籲腎友避免跌倒之外，也跟腎友聊一下慢性腎臟病骨病變。

Ø  慢性腎臟病骨病變 ( chronic kidney disease-mineral and bone disorder, CKD-MBD ) 是慢性腎臟病的重要併發症之一，會增加罹病率和死亡率。研究指出，從100位透析患者的骨切片去分析，就算副甲狀腺激素正常的患者也有高達88%有骨頭周轉性問題，所以要配合其他因子鈣、磷、或鹼性磷酸酶( alkaline phosphate) 等數值做綜合判斷。但副甲狀腺激素仍是一個CKD-MBD重要的臨床指標。

Ø   圖片出處http://tw.pixtastock.com/illustration/39494736

Ø  2003年美國腎臟基金會( National Kidney Foundation) 發表K/DOQI 準則，建議透析患者副甲狀腺激素控制在150至300 pg/ml，但是2004年加州大學利用北加州透析中心共40538位患者研究18個月，發現副甲狀腺激素在600 pg/ml 以上才會增加死亡率，因此國際腎臟病學會( International Society Nephrology) 在2009年的KDIGO 準則，將副甲狀腺激素的標準放寬為正常人的2至9倍，約為100至600 pg/ml。

Ø  對於透析患者而言，因為使用鋁片、含鈣的磷結合劑、維他命D3、或使用高鈣(3.5meq/L) 透析藥水，會抑制副甲狀腺激素，造成副甲狀腺低下，此時骨頭進入低週轉性骨病變，容易骨折且高血鈣的發生，促成血管鈣化以及心血管疾病，這是慢性腎臟病患最大的死亡風險。此外低週轉性骨病變和老年、糖尿病、營養不良都有相關。

Ø  根據2003年K/DOQI 建議鈣控制在8.5至9.5 mg/dl，磷控制在3.5至5.5 mg/dl，但是2009年DOPPs( The Dialysis Outcomes and Practice Patterns Study) 一個橫跨歐美日的多中心、跨人種的流行病學研究發現，鈣介於9.5至10.0 mg/dl，雖會增加心血管死亡率，但沒有統計學上顯著的意義，而磷跟死亡風險相關性比較大，磷5.0以上就會增加死亡率；所以2009年KDIGO 鈣放寬到10，而磷要求低於5。

Ø  總之，要減少慢性腎臟病骨病變，必須嚴格控制副甲狀腺激素到正常人的2至9倍，約為100至600 pg/ml。鈣控制在8.5至10.0 mg/dl，磷控制在3.5至5.0mg/dl。

Ø   圖片出處:https://www.ca2-health.com/mets/2015/05/18/副甲狀腺機能低下

Ø  飲食控制及磷結合劑的使用特別重要，目前的磷結合劑很多，主要分為含鈣及不含鈣兩種，如果腎友的鈣太高，則是以不含鈣的為主，除了鋁片可以健保負擔外，其他的不含鈣的磷結合劑，都要自費。如果還是無法控制下來，副甲狀腺切除是最好的選擇。

       

資料來源：竹東安慎診所洗腎室   盧天成醫師 提供                

【透析週報257期】透析前身體內體液狀態及透析前收縮壓與存活率的關係

2018-11 NDT腎臟透析與移植11月文獻

Ø  透析前身體內體液過多( fluid overload，FO) 會增加死亡率及提高透析前收縮壓，然而透析前收縮壓太低也會增加死亡率。到底透析前身體內體液狀態及透析前收縮壓與存活率的關係為何？以下為文獻所做的探討。

Ø  這是個跨國際的研究，在2011年收集國際資料International Monitoring Dialysis Outcome Initiative (MONDO) database ，追蹤1年，統計所有原因死亡率。將病人依水份分為體液不足(fluid depletion， FD，< -1.1L )，正常體液(normovolemic，NV)，體液過多( fluid overload，FO，> +1.1L to 2.5L)3組；每組再依透析前收縮壓分低血壓( <110 mmHg)，正常血壓(110至140)及高血壓(>140)。

Ø  共收集8883個病人，結果；體液過多且透析前收縮壓低血壓這一組死亡風險最高，HR hazard risk 1.52，95%信賴區間1.06-2.17。體液不足且透析前收縮壓小於140mmHg這一組，死亡風險也是比較高。而在正常體液且透析前收縮壓是低血壓( <110 mmHg)這一組，死亡風險最低，(HR hazard risk 0.46，95%信賴區間0.23-0.91)。

Ø  同時發現透析後體液不足(fluid depletion， FD，< -1.1L )對存活率也是有利。脫水太大量及太快並不能完全解釋死亡風險，仍需考慮病人透析前收縮壓的高低。

Ø  結論：

1.透析前收縮壓低血壓這一組病人，最好維持正常體液；因為不管體液過多或體液不足，都會增加死亡率。

2.正常體液的病人如果透析前收縮壓為低血壓，則死亡率最低。

3.透析後如果體液不足(fluid depletion， FD，< -1.1L )且收縮壓小於140mmHg，對存活率也是有利。

   

圖1，在體液過多情況下，會造成高血壓、發炎、脫水率上升，以致死亡率上 升。如果心衰竭，則低血壓，也會死亡率上升。

 

  

       圖2，藍色為正常體液狀態，收縮壓小於110mmHg，HR最低。

      

   圖3，右邊曲線顯示體液狀態為0附近，無論收縮壓為何，死亡的可能性最低。

Ø  由上圖可知，維持正常體液是最重要的事，也是自己可以努力的事，下肢沒有水腫，心臟沒有肥大，心胸比小於0.5，每次不超過乾體重5%，相信可以輕鬆且安全的透析。

       資料來源：竹東安慎診所洗腎室   盧天成醫師 提供                

【透析週報256期】血清中鐵蛋白與死亡率的相關性

血清中鐵蛋白與死亡率的相關性

Ø  NDT 2018-12腎臟透析與移植12月文獻

KDIGO基於安全的理由，建議血清中鐵蛋白過高的病人避免給予靜脈注射鐵的補充。但是以前認為血清中鐵蛋白與死亡率的相關性，主要與營養不良及發炎有關。美國腎友的血清中鐵蛋白這些年來很明顯升高，因為靜脈注射鐵的補充比較頻繁，比起歐洲及日本，美國鐵蛋白要高出很多，這與美國貧血及鐵蛋白目標值的設定有關，因為美國把鐵蛋白目標值的設定比較高。

Ø  一個跨國際的研究資料分析，international Dialysis Outcomes and Practice Patterns Study，共有18261人，血清中鐵蛋白的中位數，美國為718 ng/mL，歐洲為405，日本為83。在這三個不同地區顯示較高的血清中鐵蛋白，有較高的死亡率。但是這個關係隨著營養不良及發炎反應而遞減，而與靜脈注射鐵及EPO使用有關。

Ø  血清中鐵蛋白與死亡率的相關性，在美國是呈現直線相關，血清中鐵蛋白越高死亡率越高；在歐洲及日本都是J線型，歐洲最低點是約500ng/ml，日本約175ng/ml。

Ø  下圖A為美國，B為歐洲，C為日本的血清中鐵蛋白與死亡率的相關性。

 

     

Ø  因此鐵蛋白該如何設定呢？依台灣腎臟醫學會的建議，600ng/ml以上就不應該補充鐵劑，在實務上是合理的。

   資料來源：竹東安慎診所洗腎室   盧天成醫師 提供              

【透析週報255期】HD 或 HDF哪個好？

Ø  HD 或 HDF哪個好？

目前仍然是個問題。雖然近30年技術及藥物都有進步，但是腎友的罹病率及死亡率仍然很高，現今的高效率透析high-flux haemodialysis (hf-HD)及血液透析過濾術haemodiafiltration (HDF)已經很普遍且經濟，但是否HDF就一定比較好呢？仍然沒有肯定的答案。

Ø  最近有3個隨機試驗，比較HD與HDF存活情形，並沒有辦法證明HDF有比較好的統計上有意義的結果。在所有原因死亡率、貧血、磷的控制及小分子的清除率沒有統計上有意義的結果。然而HDF在心血管死亡率、透析中心血管穩定度、蛋白結合分子的清除率都有較好的結果。

Ø  在這個以證據基礎醫學的時代，我們仍需要更多的證據才能證明HDF確實比HD好。

Ø  以下先就幾個議題討論：

A、被移除分子的清除率

1.小分子：HDF並沒有較好的清除率

2.中分子：HDF提供較好的清除率，而且灌液越多清除率越高。然而並沒有證據顯示移除比較多的中分子就會有較好的結果。

3.蛋白結合分子：這些蛋白結合分子所扮演的角色仍不清楚，有待後人的研究。

B、心血管穩定度及高血壓

   心血管不穩定是血液透析的重要課題。以前很多的統計認為HDF較不會透析中低血壓，然而後來一些研究並沒有得到相同的結果。甚至用核磁共振測量心臟肌肉活動的能力也沒發現有意義的差別。

C、貧血

   HD與HDF 也沒有統計上的差異。

D、存活率

   有些統計資料顯示HDF優於HD，但有些沒有統計上的差異，仍需更多的證據

Ø  綜合以上的結論，HDF或HD比較好？並沒有結論。其中仍有一些細節需要考慮。例如輸入透析液的量、透析液的溫度、鈉濃度、HCO3濃度等，都跟HDF透析效果有關係。

 

這個圖表顯示，在9個研究機構得到的結果，死亡率HDF並沒有完全比HD好。

        資料來源：竹東安慎診所洗腎室   盧天成醫師 提供               

【透析週報254期】醫學新知 2018年10月NDT 腎臟透析與移植

 醫學新知 2018年10月NDT 腎臟透析與移植

Ø  大的中分子尿毒素：一個難以清除的毒素

腎友比一般人有較高的發炎狀態及心血管疾病，這些與尿毒素有相關，雖然高透量透析與HDF可以清除比較多的中分子毒素，但是大的中分子尿毒素仍是一個難以清除的毒素。 目前的高透量透析與HDF可以清除15kDa以下的分子。現在研發新的大的膜孔，稱為medium cut-off dialysis membranes比傳統的膜孔大，可以清除到50kDa，流失的白蛋白有限，希望將來能給腎友帶來更好的透析品質。

Ø  近10多年透析已經明顯改善腎友的存活率與生活品質，但是死亡率仍比常人高很多，尤其是心血管疾病及心血管的死亡率。大的中分子尿毒素是否為重要因素仍是熱門的研究課題。

Ø    圖片出處:http://www.businesstoday.com.tw/article/category/80731/post/2018080090003

Ø  中分子的大小為500 to 60 000 Da，例如beta-2 microglobulin為15kDa，HDF可以最大移除25 kDa，而使用medium cut-off dialysis membranes可以清除到50kDa，孔洞超過66 kDa則白蛋白會流失。

Ø  大的中分子尿毒素很多跟發炎反應有關，例如Interleukin 1 beta (IL-1 beta) ，IL-18、IL-6 、Tumournecrosisfactoralpha(TNF-alpha)、complement factor D等等。他們會破壞內皮細胞，損壞內皮功能，形成斑塊，斑塊越來越大，不穩而脫落，造成栓塞，引起中風、心肌梗塞等等。

 

     上圖為大的中分子毒素的病理反應

Ø  目前已經有使用更大的人工腎臟(‘high cut-off’ dialyzers)來清除多發性骨髓瘤的輕鏈抗體，可是會造成大量蛋白流失。而改良孔膜使它更均質且縮小，不但可清除大的中分子尿毒素又不會流失白蛋白，稱之為(medium cut-off membranes)的人工腎臟已經進行臨床研究

研究顯示它可提高complement factor D (24kDa)清除率，由 1.8mL/min 增加到 26–35mL/min。是令人期待的人工腎臟，希望將來能給腎友帶來更好的透析品質。

       

 資料來源：竹東安慎診所洗腎室   盧天成醫師 提供                 

【透析週報】洗腎患者口服降血糖藥物的選擇與注意事項（三）

（續上篇）

七、DPP4 inhibitors類（二肽基酶-4 抑制劑）

DPP4抑制劑也算是近十年才開發的口服降血糖藥物，常見的包括了佳糖維(Januvia)、糖漸平(Trajenta)、Galvus(高糖優適)、Saxaglipitin(昂格莎)

Ø  作用方式是藉由抑制DPP4這個酵素，讓體內的腸泌素(Incretin)活性增加，而腸泌素又可以刺激胰島素分泌、抑制升糖素(Glucagon)、抑制胃排空與減重。DPP4抑制劑的特色是安全、不易低血糖且不增加體重，不過這些藥物（除了糖漸平），他們的使用劑量需隨著腎臟功能而調整，另外要注意使用這類藥物可會增加0.13％的胰臟炎風險喔！

八、GLP1 receptor agonists類（腸泌素）

這類藥物雖然屬注射劑型，但因為也適用於洗腎病患故利用這機會一併介紹。GLP1其實就是剛剛提到的腸泌素(Incretin)最常見的代表，所以GLP1接收器促進劑的作用就是強化GLP1的作用，來促進胰島素分泌、抑制升糖素、抑制胃排空、減少飢餓感，因此有不錯的減重與降血糖效果。這類藥物有分成短效與長效型，短效型為Exenatide，一天需皮下注射兩次，長效型則包含了一天注射一次的Liraglutide(Victoza)以及一週注射一次的Dulaglutide(Trulicity)。這類藥物副作用包括了噁心嘔吐等腸胃症狀，以及可能的胰臟炎與甲狀腺細胞瘤。

圖片出處：https://www.google.com.tw/search?biw=1366&bih=615&tbm=isch&sa=1&ei=Ppn-W5qYFcPj-Aan4qXABA&q=trulicity&oq=trulicity&gs_l=img.3..0l2j0i30l8.5838.7895..8120...0.0..0.53.495.11......1....1..gws-wiz-img.....0..35i39.acWpCnmlcNw#imgrc=7VIGHWoRM3qzJM:

 

Ø  附帶一題，健保自從105年8月1日起，開始給付GLP1促進劑使用於注射基礎胰島素後血糖仍控制不佳的糖尿病患者，讓醫師們在調控血糖時多了一個好用的組合工具喔！

Ø  結語：糖尿病藥物發展真的是日新月異，腎友們可能會疑惑，選擇這麼多何不直接請醫師開最好的藥給我用不就好了？但經過這幾次透析週報的分享，腎友們應該可以理解各種藥物的作用不同，效果不同，副作用與風險也不一樣，也因此在藥物的選擇上同時需要醫師的專業以及病患的回饋與配合喔。

圖片出處：https://www.google.com.tw/search?biw=1366&bih=615&tbm=isch&sa=1&ei=jJn-W52BOJfnwQP75o7gCw&q=%E9%86%AB%E7%97%85%E6%BA%9D%E9%80%9A&oq=%E9%86%AB%E7%97%85&gs_l=img.3.2.35i39j0l5j0i24l4.11023.11206..12706...0.0..0.53.100.2......1....1..gws-wiz-img.jtPSVHbt6ZI#imgrc=De7QHIIV3jmA3M:

Ø  以上就口服降血糖藥物以及注射型的腸泌素做了簡短摘要，有相關問題的腎友們歡迎與醫師討論，找出最適合您的藥物選擇！

資料來源：中慎診所洗腎室  長慎醫院

                              尤昱仁醫師 提供